ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИУшкалова Е.А.Журнал «Трудный пациент» 2005, №2ЗНАЧИМОСТЬ ПРОБЛЕМЫ По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные лекарственные препараты, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т. п.) во время беременности принимают более 90 % женщин. Согласно результатам эпидемиологических исследований, проводимых в различных странах, более 80 % женщин принимают во время беременности собственно лекарственные препараты.Применение лекарственных средств при беременности является одной из наименее изученных проблем клинической фармакологии. В силу этических причин большие клинические исследования у беременных женщин не проводятся. Ежегодно в мире рождается примерно 200 тыс. (3–5 % от живых новорожденных) детей с врожденными аномалиями, причем у 20 % из них отмечаются множественные аномалии. Оценить точный вклад лекарственных средств в развитие врожденной патологии сложно, прежде всего, из-за невозможности проведения рандомизированных исследований и отсутствия достоверных сведений о применении лекарственных средств беременными. Предположительно, они являются причиной 1–3 % врожденных аномалий. ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ЕГО ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ЭМБРИОНКритическими с точки зрения потенциальной опасности воздействия лекарственного средства на эмбрион являются периоды:• предшествующий зачатию. В этот период наибольшую опасность представляет прием незадолго до зачатия (причем не только женщиной, но иногда и мужчиной) лекарственных средств, способных к кумуляции, которые могут продолжать циркулировать в организме матери в период органогенеза. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия;• с момента зачатия до 11-го дня. В этот период эмбрион отвечает на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. Наблюдается высокая устойчивость к врожденным дефектам; • с 11-го дня до 3-й недели развития. После 11-го дня начинается органогенез, поэтому данный период максимально опасен с точки зрения формирования врожденных аномалий и прием лекарственных средств особенно нежелателен. Считают, что период, когда лекарственные средства могут вызывать тератогенный эффект, весьма короток – с 31 по 81-й день после последней менструации. Поскольку все лекарственные средства, принимаемые внутрь, поступают в кровоток плода, ни одно из них не может рассматриваться как абсолютно безопасное в этот период; • с 4-й по 9-ю неделю развития. В этот период лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей;• с 9-й недели до родов. В этот период структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможно нарушение метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.Механизмы влияния лекарственных средств на плод:• прямое действие на плод, приводящее к повреждению, нарушению развития или смерти;• нарушение функции плаценты, чаще всего путем сужения сосудов и уменьшения обмена газами и питательными веществами между матерью и ребенком; • сокращение миометрия, приводящее к нарушению кровоснабжения плода.ЗАВИСИМОСТЬ ТЕРАТОГЕННОСТИ ОТ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРЕПАРАТОВ. Cтепень проникновения через плацентарный период зависит от молекулярного веса, жирорастворимости, времени экспозиции:• лекарственные вещества с низким молекулярным весом (< 600 г/моль) проходят через плацентарный барьер значительно лучше, чем препараты с более высоким молекулярным весом; • лекарства, имеющие молекулярный вес > 1000 г/моль, очень редко проникают через плаценту. К таким препаратам относятся инсулин и гепарин, применение которых при беременности практически безопасно для плода; • жирорастворимые средства значительно лучше проникают через плаценту, чем водорастворимые. По этому показателю гидрофильному лоратадину следует отдать предпочтение при назначении беременным перед жирорастворимым дифенгидрамином (димедролом), обладающим выраженным седативным эффектом;• вероятность проникновения через плаценту зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому средства с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства.КЛАССИФИКАЦИИ КАТЕГОРИЙ РИСКА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИДля обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в разных странах разрабатывают классификации категорий риска при беременности. Наиболее широко применяемыми являются классификация FDA (США), классификация FASS (Швеция) и классификация ADEC (Австралия ) Определение категорий риска в классификациях: • Food and Drug Administration (FDA), • Australian Drug Evaluation Committee (ADEC) • Swedish Catalogue of Approved Drugs (FASS) КЛАССИФИКАЦИЯ КАТЕГОРИИ РИСКА Категория А • FDA (США).В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в первом триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). Возможность повреждающего действия на плод представляется маловероятной.• ADEC (Австралия). ЛС, при применении которых большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось увеличения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод .• FASS (Швеция). Медицинские продукты, при применении которых предположительно большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не наблюдалось нарушений репродукции, например повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных эффектов на плод. В эту категорию входят: ЛС, которые применяются в течение многих лет, ЛС, которые принимали многие беременные женщины и женщины детородного возраста, и ЛС, которые были изучены в удовлетворительных ретроспективных исследованияхКатегория В• FDA (США). Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах).• ADEC (Австралия). ЛС, при применении которых ограниченным количеством беременных женщин и женщин детородного возраста не было выявлено повышения частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод. В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к следующим трем подгруппам рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований у животных (включая изучение репродукции):В1: В исследованиях на животных не получены доказательства повышенной частоты повреждений плода.В2: Исследования на животных не адекватны и, возможно, недостаточны, имеющиеся данные не предоставляют доказательств повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.В3: В исследованиях на животных получены доказательства повышенной частоты повреждений плода, однако их значение для человека не ясно.• FASS (Швеция). Медицинские продукты, которые предположительно принимали ограниченное количество беременных женщин и женщин детородного возраста, и при применении которых на настоящий момент не выявлено каких-либо нарушений репродукции, например, повышенной частоты врожденных аномалий или других прямых или косвенных вредных эффектов на плод. В связи с ограниченным опытом применения данных ЛС у этой категории пациентов, для отнесения к подгруппам В1, В2, В3 рекомендуется использовать результаты имеющихся на сегодняшний день токсикологических исследований репродукции у животных в соответствии со следующими определениями:В1: Изучение токсичности не выявило повышенной частоты повреждения плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.В2: Исследования репродукции на животных не адекватны или недостаточны, но имеющиеся данные не указывают на повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию.В3: Исследования репродукции на животных выявили повышенную частоту повреждений плода или других отрицательных эффектов на репродукцию, значение которых для человека остается не ясным.Категория С• FDA (США). Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза ЛС для беременной, может оправдать его использование. Или исследования на животных и адекватные хорошие контролируемые исследования у беременных женщин не проводились.• ADEC (Австралия). ЛС, которые наносили вред плоду или новорожденному, не вызывая аномалий, или могут быть заподозрены в подобном эффекте на основании их фармакологических свойств. Эти эффекты могут быть обратимыми. Медицинские продукты, которые в связи с их фармакологическими эффектами, не будучи непосредственно тератогенными, вызывали нарушения репродукции, которые чреваты риском для плода, или могут быть заподозрены в подобном эффекте.• FASS (Швеция). В эту группу относят препараты, которые в экспериментальных исследованиях на животных приводили к повышенной частоте повреждений плода или других нарушений репродукции, значение которых для человека не ясно.Категория D.• FDA (США). Имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск (например, если ЛС необходимо в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжелого заболевания, при котором более безопасные препараты не могут быть использованы, или неэффективны). • ADEC (Австралия). ЛС, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой. Эти препараты также могут обладать неблагоприятными фармакологическими эффектами. • FASS (Швеция). Медицинские продукты, при применении которых аномалии плода у человека или другие необратимые повреждения наблюдались с повышенной частотой или которые могут быть заподозрены в этом на основании изучения токсических эффектов на репродукцию. Эта категория включает препараты с первичными тератогенными эффектами, которые могут прямо или косвенно оказывать вредный эффект на плод.Категория X. • FDA (США). Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть.• ADEC (Австралия). ЛС, применение которых сопряжено с таким высоким риском нанесения необратимого повреждения плоду, что никогда не должны применяться при беременности или случае, когда существует возможность беременности. В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA: А – отсутствие риска;В («best» – лучшие) – нет доказательств риска;С («caution» – осторожность) – риск не исключен;D («dangerous» – опасные) – риск доказан;Х – противопоказаны при беременности.К лекарственным средствам, обладающим наиболее высоким потенциалом тератогенного действия, относятся:• фенитоин,• карбамазепин,• вальпроевая кислота и натрия вальпроат,• литий,• варфарин,• ретиноиды,• даназол. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ МОГУТ ОКАЗЫВАТЬ НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ НА РОСТ И РАЗВИТИЕ ПЛОДА. • Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента - вызывают почечную недостаточность у плода или новорожденного; • Антитиреоидные препараты вызывают гипотиреоз у плода (при применении в чрезмерных дозах); • Бензодиазепины вызывают лекарственная зависимость у плода; • ß-блокаторы вызывают при применении на протяжении всей беременности возможное замедление роста (показано для атенолола и предполагается у других препаратов); • Барбитураты вызывают лекарственную зависимость у плода;• НПВС вызывают сужение ductus arteriosus (начиная со второго триместра и далее); • Тетрациклины вызывают нарушение пигментации зубов, могут замедлять рост костей (короткое применение в начале первого триместра не приводило к тератогенному эффекту);• Варфарин вызывает кровоизлияние в мозг плода (даже в случае, когда интернациональное нормализованное соотношение находится в терапевтических пределах). ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И БЕРЕМЕННОСТЬПри назначении лекарственных средств беременным женщинам необходимо соблюдать следующие рекомендации:• тщательно взвешивать потенциальную пользу применения лекарственного средства и его потенциальный вред (в обоих случаях, как в отношении матери, так и плода);• по возможности, избегать применения лекарственных средств в первом триместре;• не использовать комбинаций лекарственных средств и не использовать одновременно несколько лекарственных средств; • использовать минимальную эффективную дозу (которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднетерапевтическую) на протяжении минимального времени;• если есть возможность, отдавать предпочтение местным лекарственным формам;• информировать беременных женщин о необходимости консультации с врачом по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения;• контролировать прием всех лекарственных средств беременной;• контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода.Ушкалова Е.А.Журнал «Трудный пациент» 2005, №2