Доктор Маланова :: ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ И МЕТОДЫ ЕГО ОЦЕНКИ

ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ И МЕТОДЫ ЕГО ОЦЕНКИ

Яичники являются не только органом, в котором образуются половые гормоны, но и «банком» пула (запаса) примордиальных фолликулов. Ведущим прогностическим признаком при оценке их функционального состояния и критерием успешного лечения бесплодия является способность яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами (ГТ) созреванием адекватного числа фолликулов. Этот ответ со стороны яичника отражает так называемый «овариальный резерв», который в основном зависит от исходной величины пула примордиальных фолликулов.

Пул ооцитов в процессе жизни женщины не восполняется и является индивидуальной величиной, достигающей пика к 3-4-му месяцу гестации (около 7 миллионов). Затем происходит сокращение количества примордиальных фолликулов вследствие процессов апоптоза (гибели) от 1 миллиона при рождении девочки до 250 000 – 300 000 в период менархе. Процесс «истощения» фолликулярного аппарата происходит постоянно, усиливаясь к концу репродуктивного периода - после 37 лет (т.е. за 10 и более лет до наступления менопаузы). К этому моменту в яичниках остается примерно 25 000 фолликулов, а к перименопаузе – всего около 1 000. Лишь 300-400 фолликулов овулируют от момента менархе до наступления менопаузы, остальные подвергаются атрезии.

Надежная оценка овариального резерва необходима:

1. молодым пациенткам после химиотерапии, в дальнейшем планирующим беременность;

2. при бесплодии неясного генеза;

3. перед использованием современных репродуктивных технологий (ВРТ), особенно в позднем репродуктивном периоде;

4. при меноррагии в пременопаузе, когда решается вопрос о консервативном или хирургическом лечении. Женщины со сниженным овариальным резервом являются «кандидатами» на преждевременное выключение функции яичников со всеми вытекающими отсюда проблемами, связанными с дефицитом эстрогенов (вазомоторные симптомы, обменно-трофические нарушения, повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний и др.).

В последние годы широко обсуждается вопрос о возможности прогнозирования ответа яичников на стимуляцию суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Как известно развитие фолликула продолжается примерно 80-200 дней. Этот процесс, в основном, осуществляется в автономном режиме - без участия гонадотропинов, только в последние две недели они необходимы для дальнейшего развития фолликулов. Образование и секреция гонадотропинов регулируется не только половыми стероидными, но и пептидными гормонами. Ингибин В продуцируется группой антральных фолликулов в раннюю фолликулиновую фазу, способствуя снижению уровня ФСГ. Ингибин А образуется в желтом теле и также влияет на уровень ФСГ, низкие уровни ингибина А свидетельствуют о «неполноценности» желтого тела.

Гормональные маркеры и сонографические параметры, необходимые для оценки овариального резерва и шанса успешных результатов программы ВРТ включают:

1. возраст женщины,

2. клинические симптомы,

3. базальную концентрацию ФСГ, ЛГ, эстрадиола, ингибина, антимюллерового гормона, соотношение ФСГ/ЛГ,

4. динамические тесты: тест с кломифена цитратом, тест со стимуляцией аналогами ГнРГ,

5. УЗ-показатели объема яичников, число антральных фолликулов, стромальный кровоток .

Наиболее достоверная оценка овариального резерва осуществляется при комплексном анализе вышеуказанных факторов.

Возраст женщины.

Наиболее оптимальный возраст для успешного наступления беременности – от 20 до 30 лет. Фертильность начинает снижаться уже после 30 лет, наиболее значительно – после 40 лет, что во многом обусловлено величиной овариального резерва. Снижение фертильности в раннем репродуктивном возрасте объясняется ограниченным числом примордиальных фолликулов, которые закладываются во внутриутробном периоде, а также ухудшением качества половых клеток, составляющих овариальный резерв. Пик потери ооцитов приходится на 37-38 лет. Однако, согласно современным воззрениям, возможность успешной имплантации оплодотворенной яйцеклетки снижается уже после 35 лет, в среднем, на 2,8%, в этом возрасте физиологически повышается частота выкидышей. После 40 лет шанс наступления спонтанной беременности составляет 50%, а после 45 лет практически приближается к нулю.

С увеличением возраста повышается риск мейотических «поломок», вследствие чего ооциты не способны к фертилизации, кроме того, вследствие генетических дефектов нарушаются процессы имплантации эмбрионов, что способствует самопроизвольным выкидышам в первые недели беременности (> 40%). По разным данным, частота генетических дефектов, обнаруженных на стадии, предшествующей имплантации эмбрионов, у женщин старше 40 лет составляет от 80 до 85%. Так частота трисомии 21 по данным биопсии хориона составляет 1:10, при проведении амниоцентеза – 1:20, при рождении – 1:40. В это период возрастает также риск анэуплодии. Высокая частота генетических нарушений является одной из причин безуспешного проведения in vitro фертилизации (ЭКО) у женщин старшего репродуктивного возраста. Кроме того, оставшиеся к этому времени примордиальные фолликулы становятся резистентными к стимулам гонадотропинами при проведении контролируемой гиперстимуляции яичников. По этим причинам в программах ВРТ у женщин старшего возраста используются донорские яйцеклетки.

Полагают, что ухудшение качества половых клеток и снижение их способности к фертилизации происходит не только в результате так называемого «оксидативного стресса» - усиления выработки свободных радикалов – высокореактивных молекул кислорода, нарушающих структуру и функцию половых клеток, что характерно для возрастных процессов во всех органах и тканях, но и в результате неблагоприятного гормонального фона, который складывается в ранней фолликулиновой фазе у женщин 40 лет и старше. В связи с этим, все исследования, направленные на определение величины овариального резерва проводятся именно в этот период – на 2-3 дни менструального цикла.

Клинические симптомы.

Изменения в репродуктивной системе, в том числе и в яичниках, выражаются в укорочении фолликулиновой фазы, «ранней» овуляции и недостаточности лютеиновой фазы у женщин в позднем репродуктивном периоде. Таким образом, наиболее характерным клиническим признаком снижения овариального резерва является укорочение менструального цикла.

Определение уровня половых гормонов.

1. Гонадотропные гормоны. Как только фолликулярный резерв яичника начинает истощаться увеличивается гипофизарная продукция ФСГ, в связи с чем, ключевым прогностическим маркером овариального резерва является значения этого показателя на 2-3 дни менструального цикла. Незначительное повышение ФСГ при регулярном менструальном цикле может свидетельствовать о снижении овариального резерва и появляется за 5-6 лет до наступления менопаузы.

Как правило, для женщин в позднем репродуктивном возрасте концентрация ФСГ>10 мМЕ/л в раннюю фолликулиновую фазу предполагает «бедный» ответ на стимуляцию. Принимая во внимание значительную вариабельность в пременопаузе уровня ФСГ в различных менструальных циклах у одной и той же женщины, однократное определение этого показателя для оценки овариального резерва в качестве единственного критерия крайне ненадежно.

Появление колебаний концентрации ФСГ свидетельствует о снижении овариального резерва, т.к. не ясно, даст ли стимуляция овуляции в следующем менструальном цикле после определения «нормального» уровня ФСГ в данном цикле хороший результат. «Бедный» ответ яичников также может отмечаться при низком уровне ЛГ на 3-ий день цикла.

2. Эстрадиол. Повышение базального уровня эстрадиола (>250 пг/мл) при нормальном уровне ФСГ также является маркером сниженного овариального резерва. Уровень эстрадиола на 3-ий день цикла < 80 пг/мл наряду с нормальной концентрацией ФСГ у женщин 38-42 лет возраста свидетельствует о хорошем прогнозе лечения.

Измерение базальных значений эстрадиола в дополнение к показателям ФСГ позволяет с большей вероятностью предсказать потенциальную фертильность по сравнению с определением только исходного уровня ФСГ и учета хронологического возраста.

3. Ингибин. Уровни ингибина В демонстрируют значительно меньшую вариабельность от цикла к циклу по сравнению с концентрацией ФСГ, в связи с чем, этот показатель в большей мере отражает величину пула ооцитов.

Определение содержания ингибина В в плазме крови на 3 день менструального цикла позволяет прогнозировать «плохой» или «хороший» ответ на стимуляцию овуляции низкими дозами ГТ. Снижение ингибина В в этот период приводит к раннему повышению концентрации ФСГ и преждевременному индуцированию роста фолликулов. Результаты недавних исследований показали, что женщины с низкой концентрацией ингибина-В на 3-ий день цикла (<45 пг/мл) имеют более слабую реакцию на стимуляцию овуляции и меньшую вероятность наступления беременности

Уровень ингибина В в сыворотке крови позволяет судить о функциональном состоянии яичников и служит полезным прогностическим признаком при лечении бесплодия. Снижение уровней ингибина А и В является одним из первых признаков старения репродуктивной системы.

4. Антимюллеровый гормон. (АМГ) является представителем семейства трансформирующих факторов роста и во внутриутробном периоде у плодов мужского пола вызывает регрессию мюллеровых протоков. У женщин АМГ секретируется клетками гранулезы яичниковых фолликулов и «отвечает» за переход примордиальных фолликулов, находящихся в состоянии «покоя», в фазу активного роста, а также, возможно, за выбор чувствительных к ФСГ фолликулов на ранней антральной стадии. Концентрация АМГ прямо коррелирует с объемом яичников и с числом антральных фолликулов и находится в обратной корреляции с концентрацией ФСГ на 2-3 дни менструального цикла.

Динамические тесты.

Помимо исследования базальных концентраций ГТ и эстрадиола в разные годы был предложен ряд динамических тестов для оценки овариального резерва: тест с нагрузкой кломифена цитратом (тест с КЦ), тест с применением аналогов гонадотропин-рилизинг гормона ( тест с аГн-РГ), проба с экзогенным ФСГ и др.

1. Тест с КЦ, впервые описанный еще в 1987 г., заключается в измерении уровня ФСГ в сыворотке крови на 3-й и на 10-й день цикла после назначения 100 мг кломифена цитрата с 5 по 9 дни цикла. Повышенный уровень ФСГ на 10 день цикла указывает на отрицательную пробу и с высокой степенью вероятности свидетельствует об уменьшении овариального резерва в «естественных» менструальных цикла, а также во время индукции овуляции и при проведении in vitro фертилизации (ЭКО). Этот тест крайне важен при проведении скрининга в раннюю фолликулиновую фазу цикла, так как позволяет дополнительно выделить группу женщин, у которых только по уровню ФСГ трудно предсказать успех стимуляции овуляции. Однако по понятным причинам он имеет малую прогностическую ценность у женщин старше 40 лет.

2. Тест с использованием аГн-Рг был предложен несколькими авторами и заключается в следующем: определение концентрации эстрадиола производится на 2 день цикла, а затем на 3 день после введения аГн-РГ (Winslow и др., 1991) или определение увеличения уровня ФСГ через 2 часа после инъекции аГн-РГ (Galtier-Dereure и др., 1996). По мнению этих авторов, прирост концентрации эстрадиола в ответ на подъем уровня ФСГ, вызванный введением аГн-РГ, является высокочувствительным маркером овариального резерва и позволяет предсказать результаты стимуляции суперовуляции в циклах ЭКО и ПЭ.

УЗ-оценка овариального резерва.

1. Объем яичника и числа антральных фолликулов. С возрастом отмечается снижение объема яичников. УЗИ объема яичников у женщин в возрасте от 25 до 50 лет дает возможность косвенно судить о резерве фолликулов, поскольку существует четкая взаимосвязь между этим показателем, измеренным на 2-3 дни цикла, и числом оставшихся в яичниках примордиальных фолликулов. Сниженный овариальный объем и низкое количество антральных фолликулов (диаметром 2-10 мм) – это симптомы овариального старения, которые могут наблюдаться до повышения концентрации ФСГ. По образному выражению «объем яичников женщины сокращается подобно ее годам».

Этот показатель позволяет прогнозировать эффективность стимуляции суперовуляции и риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Известно, что вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников особенно высока у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), у которых средний объем яичников превышает 10 см2. С другой стороны, у пациенток с объемом яичников менее 3 см2, как правило, повышена концентрация ФСГ и высока вероятность отсутствия ответа яичников на стимуляцию суперовуляции, вследствие малого числа полученных зрелых ооцитов, что снижает частоту наступления беременности. Таким образом, объем яичников позволяет прогнозировать чрезмерный или недостаточный эффект на индукцию овуляции.

2. Кровоток в стромальных артериях. Адекватное кровоснабжение яичника очень важно для его нормального функционирования. В последние годы появилась возможность in vivo оценить кровоснабжение яичников с помощью цветового допплеровского картирования во время ультразвукового исследования. Предложено измерение овариального кровотока не только в яичниковой, но и в стромальных артериях. Выявлена прямая зависимость между пиковой систолической скоростью кровотока в стромальных артериях и числом фолликулов, полученных в программе ЭКО.